2020年全球医疗与生命科技报告：盛筵开启，以创新升级应对万变挑战
诱导性多能干细胞改造NK细胞疗法（iPSC-NK）
2017年FDA接连批准Kymriah和Yescarta上市，开启了以CAR-T为代表的细胞治疗元年。2020年国内多家细胞治疗公司迎来上市潮，包括传奇生物、永泰生物、药明巨诺，开启了国内细胞治疗密接资本的新篇章。
紧接着，2020年底细胞治疗领域又吹响了NK细胞治疗的冲锋号，标志性事件出现在第62届美国血液学年会（ASH2020）：专注于诱导性多能干细胞改造NK细胞疗法（iPSC-NK）的美国生物技术公司Fate Therapeutics公布了两款iPSC-NK细胞产品的早期临床数据，其卓越的有效性和安全性令业内大受鼓舞，随之Fate Therapeutics公司股价大涨近40%。
不仅如此，Fate Therapeutics基于与Janssen在2020年4月达成的一项全球合作协议，获得5,000万美金的预付款和5,000万美金的股权投资，此外还有资格获得高达30亿美金的潜在里程碑付款。该交易入选2020年全球生物医药交易TOP10。
为什么iPSC-NK细胞疗法会引起业界的巨大反响，它到底具备什么样的技术优势和临床应用潜力？我们在对CAR-T细胞治疗的理解基础上，将从以下两个维度对iPSC-NK进行简明扼要地阐述分析：
为什么需要iPSC？
目前细胞治疗主要基于自体治疗，具有不能规模化、改造效率低、数量有限且细胞混合等局限性，因此在生产质控、临床申报、安全性和成本控制等方面都遭遇了产业化挑战。
目前相对理想的改良方式是依托于干细胞去获得均一化的现货型细胞产品。而在干细胞范畴内，相比较胚胎干细胞和成体干细胞，iPSC既不存在伦理问题又不存在来源局限，同时具备强分化和改造潜力，是最理想的干细胞可选技术手段。
为什么需要NK细胞？
目前细胞治疗主要基于杀伤性T细胞，2020年12月发表在《Cell》期刊上的一项新的研究发现，杀伤性T细胞通常会留在血液中而不会进入器官和其他组织，这个发现一定程度上解释了为什么CAR-T不能很好地对抗实体瘤，以及某些致病病毒（比如HIV和COVID-19）为什么可以依托血液以外的系统无限期躲避免疫细胞的攻击。
而NK细胞是固有免疫的重要组成部分，是免疫系统的第一道防线，理论上不会导致移植物抗宿主病，是天然的现货型候选产品；同时NK细胞可以第一时间在实体瘤微环境中发挥功能，是T细胞激活的引路人；更为重要的是，NK细胞通过CAR改造进行靶向和微调，无论在是肿瘤免疫领域还是在病毒传染领域，都可以更精细地定义临床适应症，且不容易发生CAR-T遭遇的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性等副作用。
俗话说“工欲善其事必先利其器”，用iPSC作为产业化的接口工具，用NK细胞作为临床应用的接口工具，用CAR发挥基因工程的生物理论想象力，iPSC-(CAR)-NK应运而生，单个元素看都是历史，合在一起看却是未来。
例如，目前CAR-T细胞治疗的出厂价是40-50万美金，而按照Fate Therapeutics的当下技术可以实现每剂成本3,000美金，现货型产品的出厂价仅为2-3万美金，未来成本有进一步下降的空间。《Global Info Research》于2020年9月底发布最新NK细胞治疗市场资讯，预测2025年该市场的规模为6.3亿美金，2018-2025年复合增长率为16.4%，但该资讯并未来得及参考ASH2020在内的其他数据，未来市场有进一步增长的空间。姗姗而来却蓬勃可期，未来细胞治疗领域或将经历一场深刻变革。
AI制药
传统制药正面临瓶颈。在早期研发方面，研发周期逐渐增长，创新药研发总体成功率屡创新低，单个NME的平均投入自1995年的3亿美元攀升至2020年的13亿美元。在临床开发方面，临床招募效率低、难度大，成本高。
基于以上行业痛点，AI的介入似乎变得顺理成章：
AI辅助有望凭借其更高维度的生物学理解发现新靶点，并进行高通量药物筛选与优化以提高研发效率；
通过自动选择，操作和分析，以及利用机器人云实验室进行样品分析，减少计划实验中的时间、金钱和不确定性；
针对难成药靶点，利用强大算力、高效算法及高质量数据库高效优化药物分子。
在临床试验方面，AI技术的介入可以有效改善目前临床试验中诸多痛点：
通过打通患者电子健康记录并从中提取病历信息，为患者匹配合适的临床试验，降低招募资金成本与时间成本；
将真实世界及海量临床试验数据电子化并使用AI进行挖掘，制定效率更高且风险平衡的临床试验设计；
可被用到虚拟临床试验和生物标志物精准开发与新适应症匹配；
也可助力上市后生命周期管理，延长专利保护和药物生命周期。
从2016到2020年，AI制药在全球范围内，越来越受到行业关注，全球制药企业也越来越参与到AI的应用和投资中。Global Data对全球156家样本企业CEO的调查显示，超过半数企业家认为未来两年应对AI做重点的布局。
目前，全球主流药企在AI药物研发领域正通过对外合作/投资并购为主、内部自建团队为辅的模式积极进行布局。仅在2020年就涌现了28笔新的合作交易，其中既包括Exscientia和Bayer长达3年，总价值近3亿美金的合作，也包括阿斯利康在中国设立AI新药研发中心在内的重点战略部署。
回望国内，我们也欣喜地看到国内药企和AI制药企业在逐渐崛起。本土制药企业既有联手国际AI企业，也多有选择本土企业进行合作。同时，部分AI制药企业在2020年实现了突破，逐渐走向国际市场。晶泰科技在2020年先后和华东医药，思路迪，博腾药业和PhoreMost达成合作，体现了其在AI制药领域的领先地位。
此外，众多科技企业也纷纷破圈布局AI制药领域。他们在构建和集成超级平台方面拥有成熟的专业知识，并逐渐将这方面的Know-how扩展到药物研究领域：在国内，字节跳动成立ByteDance AI-lab、华为成立医药智能体、腾讯成立云深智药、阿里巴巴的阿里云与全球健康药物研发中心(GHDDI)合作开发AI药物研发和大数据平台、百度也成立了百图生科。
而随着数据的积累和技术的进步，越来越多的制药企业开始布局管线开发，并且进入到临床开发阶段。截至2020年12月，在海内外融资总额排名前10的AI+新药企业中，7家头部企业或参与自研管线，或通过合资和向外授权等方式涉及管线开发。
虽然AI制药如火如荼，但行业中一直有观点对其真正价值持怀疑态度，比如认为Exscientia的DSP-1181仅仅是Haloperidol的类似物，而且Insilico的DDR1抑制剂也并非全新母核。
另外，尽管目前药企开展的合作众多，但真正公布数额的大额交易并不多，因此布局AI领域，可以理解为药企在代价较小的前提下对新技术的一种尝鲜。国内AI制药的概念火热，但AI制药公司，除了晶泰科技、硅康医药和Insilico等头部企业，其余众多仍在科研机构中孵化，离真正商业化仍有距离。
总而言之，纵然AI制药离真正撼动传统研发路径仍有距离，但结合其无以比拟的强大算力，以及在其他领域取得的突破，我们依然看好AI技术成为未来新药开发中不可缺少的重要元素。
在新冠疫情暴发和全球大流行的极大刺激下，医疗与生命科技行业是2020年市场关注当仁不让的焦点，其中IVD赛道也受到了资本市场的大力追捧。从一二级市场的交易情况来看，2020年IVD在资本市场疯狂吸金，私募融资和IPO并驾齐驱，均创历史新高。
据统计，2020年私募融资市场的IVD赛道的交易金额和交易数量，都达到了历史顶峰。全年私募融资交易共114笔，同比增长近一倍；总交易金额超过40亿美元，同比增长219%；单笔融资金额约3,500万美元，同比增长66.7%。
按细分行业看，基因检测的融资事件和融资额都远远领先，尤其肿瘤伴随诊断、肿瘤早筛早诊最受资本青睐。从融资企业看，头部效应加剧凸显。单笔融资金额超过1亿美元的交易共有7笔，占了全年总融资金额的53%。其中华大智造摘得单笔交易金额的桂冠，融资金额超10亿美元。
此外，随着香港联交所、科创板和创业板上市新规的推出、疫情驱动下企业业绩的上涨以及资本市场对医疗板块的关注，使得IVD在二级市场上的交易同样火爆。2020年IVD行业共有8家企业上市，IPO募资总额超过13亿美元，较2019年增长282%。其中肿瘤NGS检测公司燃石医学、泛生子相继登陆纳斯达克，成为中国肿瘤精准诊疗的一个重要里程碑；另外还有新冠概念股圣湘生物、东方生物、新产业以及万泰生物的成功IPO，让我们看到了行业蕴藏的巨大潜力与发展机遇。
行业井喷式的发展背后，有以下三大驱动力：
1.新冠大爆发，IVD全产业链弯道超车
在国内和全球新冠疫情防控的极大需求刺激下，IVD全产业链得到了快速发展。尤其是微生物检测的相关领域，包括上游仪器和原料、中游检测产品与解决方案、下游第三方检测服务都成为了资本关注的热点。
卫健委和国务院在过去一年中多次发文强调要加强基层医院、疾控系统以及地区性生物安全检测中心的核酸检测能力，对基因扩增实验室的建设提出了要求。短期内，这些政策利好基因检测仪器及其配套设备厂商。长期来看，以基因检测技术为核心的新型诊断产品将触达更广阔的基层患者。
国产IVD企业在疫情爆发初期就积极做出响应，争分夺秒开发出新冠检测产品赋能全球疫情防控，扩大了国内市场的版图，也加快了海外市场的布局。战疫第一线的华大“火眼”实验室当仁不让，全球六大洲均有覆盖，已有58座火眼实验室，分布近17个国家（地区），体现了“中国速度”。
圣湘、菲鹏等企业也步入了发展的快车道，“抗疫第一股”圣湘前三季度就实现营收36.05亿元，同比增长13.8倍，净利润19.92亿元，同比增长155倍。
新冠疫情让病原微生物的检测，无论在政府端、临床端、产业端到普通大众层面的关注达到了前所未有的高度。基于核酸的病原检测，因其覆盖病原广泛、报告时间短、检出率高的特点，在临床诊疗中愈发显示威力。
自2019年底领军企业华大因源完成超5亿人民币的融资后，业界多家同类企业也在2020年相继完成了超亿元人民币的融资。我们认为该行业会持续受到追捧，而其中有能力提供丰富完整的产品矩阵，并且能覆盖“高-中-低”通量病原检测需求的公司，将在竞争中获胜。
第三方检测机构也在这波浪潮中崭露头角。除了上市企业金域、迪安业绩受到新冠检测业务拉动，二级市场表现突出外；其他在防疫中起到重要作用的第三方检验机构，比如华银和博奥晶典等，也完成了大额融资。
我们认为未来第三方检验将是提高基层医疗水平的重要力量，在“保基本，强基层”的指导方针下，此类企业将迎来更大的发展机会。
2.中美脱钩，国产替代大势所趋
国际格局扑朔迷离，整个经济环境包括医疗行业的内循环和国产替代大潮已经来临。一方面，国家加大在高端仪器研发上的人才培养、科研投入以及对“产学研”成果转化的支持；另一方面，政策也对国产仪器的研发和上市给予鼓励。
配合医改和集采控费，具有性价比优势的国产医疗产品可以下沉到基层场景，占据更大的市场份额。在国产替代的浪潮中，被“卡脖子“的仪器与原料生产企业将是两大主力军。
仪器企业中，典型的代表是在高端生命科学仪器领域扛起国产大旗的华大智造，受到了行业的热切关注，并完成了创业界纪录的超10亿美元融资。
此外，国产PCR仪器全年有20,000台销售，包括上海宏石、杭州博日、西安天隆等，一机难求。
原料企业中，菲鹏、诺唯赞及康为世纪等都成功完成了大额融资。诊断原料的质量对诊断试剂、下游应用的性能表现都至关重要，而目前我们对海外巨头企业（如罗氏诊断等）的上游产品依赖还比较强。
因此，我们期待国内企业能逐步打造完整的技术平台，完善上游产品品类，打破国外企业在行业内的垄断地位。
3. 创新驱动，肿瘤赛道依然是投资热门
2020年IVD行业的融资交易中，肿瘤赛道的基因检测，尤其伴随诊断、早筛早诊最受资本青睐。
随着肿瘤创新药研发不断取得新突破，药物研发过程中至关重要的肿瘤伴随诊断企业的关注度持续提升：以臻和为代表的数家头部企业，都在2020年完成了大额融资；亦有燃石、泛生子成功海外IPO发行，募集到数亿美元资金。
赛道在资金、资产、渠道、人才等各方面都显示了明显的头部效应。行业第二梯队的企业，也可以通过深耕垂直领域、精细化运营的策略打差异化优势，来占有一席之地。未来企业会向疾病全流程管理发展，产品的商业化能力、合规性以及与药企的合作研发都将影响企业的行业地位。
国内资本市场也受美国同类公司（Grail, Exact Sciences, ArcherDx）产品进展以及融资收购热潮的影响，给予了国内行业领军企业更多的资金支持。如康立明及诺辉，均在2020年完成了数亿元人民币的融资。该行业目前处于高速发展的前期，随着单癌种产品获批，未来会向多癌症，泛癌种早筛的方向发展。
“后基因组“时代已经来临，新型诊断技术（包括新标志物、新检测方法学及组合）将会给行业带来翻天覆地的变革，诊断的应用场景也会从患者逐渐向健康人群前移，诊疗逐渐向健康管理发展。
在以蛋白质组与代谢组学、单细胞组学、纳米孔测序技术为代表的新型检测领域中，海外技术发展趋势对国内企业有很强的引领作用。随着海外同类企业产品成熟上市并在资本市场表现优异，国内企业也迎来新的机遇。未来多组学，多平台结合大数据将赋能创新诊断，数字化医疗将是大势所趋。
新冠疫情同样也改变了国人的许多习惯和观念，空前刺激了民族自信心，随之而来，投资者对于高门槛新赛道的器械创业者信心倍增。加之科创板和港股18A章为一批小而美的器械企业打开了上市通道，在过去的2020年，器械赛道的估值逻辑和审美偏好发生了巨大的改变，不少投资同仁哀叹“下不去手“，但另一些则感觉器械项目从未距离IPO如此之近。
本篇我们选取三个器械子赛道阐述2020年器械赛道的变化：医疗机器人、神经介入和结构化心脏病。
首先一起来看看这组历史事件：
生产达芬奇的直观公司Intuitive成立于1995年
世界上第一个经皮二尖瓣公司Evalve成立于1999年
世界上第一个主动脉瓣介入瓣膜公司Percutaneous Valve Technologies成立于1999年
世界上第一个机械螺旋取栓装置公司Concentric Medical成立于1999年
……
最火热的创新公司和技术产品都在西方世界的20多年前诞生，而2020年在中国一级市场受到热捧的头部器械公司，多成立于2010年后，甚至2015年之后。由此，2020年成为了行业转折点，后发制人的中国创新和中国制造，终于在上述三个即使是全球领域也尚在摸索的赛道，取得了资方的信任和信心，加速前进。
医疗机器人
2020年中国私募市场产生了超过30起医疗机器人相关的融资事件，仅次于一贯稳居龙头的器械子赛道心血管及心脏领域。众多类别的医疗机器人也能满足各个专业投资机构不同的投资偏好，包括偏好硬组织机器人取证的近期确定性、软组织机器人的技术高门槛、服务机器人在疫情下切实的防感染应用场景，以及康复机器人已被老龄化的邻国日本验证刚需等。
达芬奇机器人的部分专利过期，天智航的资本盛宴，微创医疗机器人的30亿人民币A轮融资，跨国外企借助骨科机器人对冲耗材集采的风险，是刺激这一产业异军突起的外部因素。而医疗机器人产业的真实大规模应用，还需等待5-10年内临床医生的亲手验证。
神经介入
忽如一夜春风来，在神经介入这个小小的赛道，近年来涌入了近30家创业公司，并且在2020年，超过15家进行了私募融资。缺血、出血、通路是大部分公司殊途同归的产品线布局，区别在于工艺水平、临床进展和取证速度。
此后，“螺蛳壳里做道场”的神经介入耗材对于工艺、材质、力学等高平衡度的要求，恐怕是拿证之后如何取得临床医生信任得到广泛应用的试金石。预期2021年，市场会看到近10家取栓支架获证，资本的注意力逐渐转向抽吸导管、密网支架，甚至回归到弹簧圈。资本也逐渐默许过硬工艺也许来自于美国、日本、以色列，不再坚持必须本地自主原创。
结构性心脏病
启明、沛嘉、心通的陆续IPO，普及了投资机构对于介入瓣膜的认知。2020年随着主动脉瓣领域（TAVR）玩家日渐拥挤，行业高光打在了新的蓝海领域——二尖瓣MV和三尖瓣TV修复与置换。
2020年1月30日，雅培的Tendyne二尖瓣置换系统CE获批；2020年6月15日，雅培二尖瓣修复系统MitraClip中国获批上市，全球二尖瓣领域的重磅产品逐步上市，点燃了中国资本追逐的热情。其中，国内二尖瓣置换研发者（钮脉、以心、健世、沛嘉），二尖瓣修复开发企业（德晋、捍宇、科凯、申淇、谱创）陆续登场，将中国与欧美市场的研发差距时间表缩短到5年以内，三尖瓣修复与置换相对处于更早期，仅健世与德晋启动了临床试验。
在海内外多产品处于临床的进展阶段，国内品牌后发制人的优势与生物制药领域相似，同步海外结构性心脏病领域技术路线更趋明晰，除了常规国内趋近的主动脉瓣、二尖瓣介入术热点外，三尖瓣介入、心脏辅助装置等更吸引资本关注。雅培三尖瓣修复产品TriClip于2020年在欧洲上市，结合领域内的巨大患病人群，吸引更多资本流入。
欧美企业如雅培、爱德华、Trialign等均重点开发产品管线；心脏辅助装置方面，美敦力的Heart Ware（2018年FDA获批），雅培的HeartMate（2020年FDA获批）带动了资本的涌入，近日法国研发商CorWave宣布完成4,000万美元C轮融资，以加速初始产品开发及开展人体临床试验。国内的同心、心擎、深圳核心等创业者都已进入初始融资阶段，借鉴已有的欧美进展，我们能更多节省时间和人力成本，辅之临床成本的优势，未来中国制造弯道超车可期。
资本市场重燃战火
2020年初的新冠疫情，对我国的卫生健康体系进行了一次前所未有的压力测试。再一次凸显了卫生健康行业重要性的同时，远程、无接触、诊疗全流程的增效提能等就诊需求也成为了抗疫常态化后卫生体系的发展方向，互联网医疗、智慧医疗行业等迎来变革性机会，相关企业也纷纷发力，成为科技“战疫”先锋。
二级市场上，京东健康(06618.HK)于2020年12月登陆港交所后与阿里健康(00241.HK)和平安好医生(01833.HK)共同领跑互联网医疗板块，医疗大数据领域医渡云(02158.HK)于2020年9月向港交所提交IPO申请并于2021年1月成功上市。人工智能领域中寒武纪(688256.SH)在2020年7月率先登陆后，云知声、依图科技、云从科技、云天励飞、格灵深瞳5家AI公司也将IPO推进到实质性阶段，其中云知声和依图科技均在智慧医疗行业有深度布局。
此外，2020年AI医学影像及医疗大数据领域内多家头部企业先后获得大额交易融资，其中不少企业是未来两年内登陆二级市场的预备重磅级选手。
2020年1月首张AI医疗NMPA三类证批出后，监管机构的审批流程明显加速，2020年共批给科亚医疗、乐普医疗、安德医智、Airdoc、硅基智能、数坤科技、推想科技、联影智能及深睿医疗共9张三类证，点燃了资本市场对该赛道的热情。多家头部AI医学影像公司均在2020年获得大笔融资，其中科亚医疗、数坤科技与睿心智能等所在的AI医学影像心血管细分赛道更是获得广泛关注，获得了超过一半以上的融资金额。
2020年10月全国范围内心血管支架进入集采目录，集采后心血管支架价格暴跌超过90%，加速了院内心血管诊疗现状的变革，医院及医生也将从过去依赖耗材，开始更为重视治疗前的精准诊断，为功能学诊断血流储备分数（FFR）的广泛推广带来机会。
血流储备分数（Fractional Flow Reserve）
中国心血管临床操作中，是否需要放置冠脉支架通常通过冠脉造影术进行判断：如果存在中重度冠脉狭窄，临床医生通常会选择进行经皮冠脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）并植入支架，而狭窄到底对远端血流产生了多大影响（功能评价），该狭窄是否会造成心肌缺血则并不明确，可能会高估或低估病变严重程度。FFR作为一种功能学评价冠脉血流动力学的指标，通过测定冠脉狭窄处的压力变化，已成为指导PCI术的公认指标，并在美国被写入冠心病诊疗指南。
FFR可以分为基于压力导丝或微导管的FFR测量（有创，更准确）和无创或微创的影像FFR测量。其中有创的基于压力导丝的FFR测量主要为高值耗材类产品，过去由国外厂家如雅培、飞利浦等垄断，2020年国产厂商北芯生命科技的FFR微导管获得首张国产FFR的NMPA三类认证，为临床医生在进行FFR测量时提供了更多选择。影像FFR可以进一步分为基于冠脉CTA的CTFFR、基于冠脉造影的QFR（也叫FFRAngio）和基于Ivus或OCT的UFR/OFR（也叫FFRIvus和FFROCT）。
CTFFR基于其无创性及较低的费用一直以来被科研界及临床界反复研究，科亚医疗与数坤科技的CTFFR类产品，早前已被美国的同类产品（Heartflow）在多个国家广泛推广，临床价值与商业价值均被验证成功。此外，博动医学影像、润迈德等也拿到了基于血管造影类型FFR-angio产品的NMPA三类认证。
2021年我们预计将在FFR领域见到多家头部企业的更大的发展。
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